Il paese passò poi sotto il dominio dei Visconti e in seguito dei Menclozzi. Stabilitisi nel castello: divenne nel 1525 feudo degli Sforza, marchesi di Caravaggio, e passò sotto la giurisdizione di questo centro: vi dominarono poi i conti Candiani e infine, nell'800, i Crippa-Curletti che, dopo la prima guerra mondiale affidarono la rocca ai loro coloni. Il periodo della dominazione spagnola fu caratterizzato da degrado ambientale e produttivo, oltre che da disordine amministrativo: si accentuarono i caratteri deteriori comuni alle zone di confine e di conflitto, nelle quali proliferano solitamente contrabbando, brigantaggio e prepotenze più o meno istituzionalizzate. Anche qui non mancarono i "bravi" e i traffici, che misero in ombra gli onesti commerci ("tèra da cunfì, tèra da asasì", si suol dire), rendendo il territorio comunale chiuso, pericoloso e pressoché incolto, infestato da fiere (lupi, in particolare, dei cui sinistri ululati al limitare del paese narrano le cronache) e da genti poco raccomandabili, pronte a tutto per sopravvivere, al cui confronto il serpentone "Tarantasio" che, secondo le antiche leggende, infestava il Lago Gerundo col suo fetore sbranando i bambini poteva ormai far sorridere.
Episodi significativi, di cui resta memoria documentata furono le razzie ordinate dal generale francese Lautrec in marcia verso Treviglio nel 1522 e le incursioni dei lanzichenecchi, mercenari tedeschi al soldo delle armate francesi, ai quali è legata l'epidemia di peste che nella primavera del 1631 portò alla tomba ben 67 cittadini.
Una leggenda vuole che i casiratesi, dopo aver invocato invano l'intercessione di San Rocco, si liberassero della statua lignea del santo buttandola in una roggia e che le acque la condussero ad Arzago, nella cui chiesa è ancora conservata.
Sembra che da allora sia iniziato il culto di San Marco Evangelista, invocato in concomitanza con la fine della fase acuta dell'epidemia: il santo fu venerato come patrono del paese mettendo in ombra il precedente San Gregorio Magno.
Nel luogo a sud del paese dove furono sepolti gli appestati fu poi eretta la chiesa di San Rocco al Lazzaretto. Ampliata nel 1788 e dedicata poi a San Luigi Gonzaga, recentemente restaurata e riaperta al culto, dopo anni di abbandono e di degrado. La parrocchiale dedicata a S. Maria Immacolata, nelle attuali forme neoclassiche, fu edificata invece tra il 1787 e il 1790. a ridosso dell'argine, con facciata rivolta a sud, su sito di una precedente chiesa con facciata verso la piazza, da sempre centro nevralgico del potere politico e religioso nel paese. Ormai scomparso, in seguito alla soppressione avvenuta nel 1663. il monastero di San Gregorio al Dosso, dei Serviti, oggi cascinale per uso agricolo, senza tracce significative della precedente destinazione.
Bisognerà attendere il XVIII secolo per veder fiorire di nuovo il paese, grazie all'arrivo degli austriaci, che introdurranno nella zona tutta la loro cultura amministrativa e la sapienza nell'organizzazione agricola, incentivando la coltivazione del grano, la produzione del latte e le manifatture tessili con la bachicoltura. Anche l'organizzazione del lavoro ed i rapporti sociali vedranno nel secolo dei lumi profonde trasformazioni, in particolare la progressiva sostituzione della mezzadria con l'affitto e lo sfruttamento sempre più intenso della manodopera femminile.
Ampliamente documentate sono le controversie che opposero la comunità ai Menclozzi nel 1653 e all'inizio del 1700 ed ai Candiani e Borrani ai tempi della Repubblica Cisalpina per la destinazione della piazza del paese, simbolo della libertà dei cittadini, nella quale i proprietari volevano mantenere una coltivazione di gelsi.
A Casirate è stata tradizionalmente prestata una buona attenzione all'assistenza ai bisognosi e all'educazione, a cui hanno contribuito con lasciti e donazioni le famiglie più ricche e la parrocchia: si ricorda l'intervento del 1659 di Don Antonio Barbarossa, che si premurò di garantire una distribuzione annua di miglio (coltivazione allora molto diffusa) ai poveri del paese, con i proventi dei terreni detti "La Valle".
Rimane traccia di tali attività caritative nella proprietà comunale della "Cascina dei Poveri", gestita fino a pochi anni fa da enti assistenziali, così come nell'ente morale che gestiva gli investimenti per istruzione infantile.
Il periodo risorgimentale vede la presenza nel paese di figure legate ai moti patriottici, che fannocapo alla famiglia Blondel. Questi, di fede calvinista, arrivarono nella Lombardia austriaca con il loro capostipite Luigi intorno al 1770 per commercializzare pietre preziose e, dopo aver fatto affari nel Ducato di Milano, si spinsero nella Bergamasca, stabilendo una propria residenza a Casirate, nei cui dintorni si fecero conoscere per l'acquisto della filanda e di vaste proprietà della Chiesa.
Il matrimonio della giovane Enrichetta Blondel con Alessandro Manzoni non fu un avvenimento molto significativo per il paese, dove sembra che lo scrittore non sia mai stato, anche a causa dei forti attriti con la famiglia della donna, dopo la conversione cattolica di questa.
D'altra parte, i Blondel furono sempre piuttosto estranei alla vita del paese, carichi com'erano del marchio d'infamia per aver acquistato, da buoni affaristi ginevrini, proprietà espropriate alla Chiesa.
Di loro restano a Casirate solo delle lapidi, anche se le amministrazioni recenti hanno voluto prendere a pretesto i natali della consorte dì Manzoni per attuare un meritorio intervento di finanziamento per l'incentivazione degli studi manzoniani, con l'organizzazione di convegni e pubblicazioni.